Etta James začínala v mládí zpívat v kostele a hudba byla vždy její velkou zálibou. Poté prošla několika dívčími skupinami. Největším průlomem v její kariéře bylo podepsání smlouvy s nahrávací společností Chess Records. Tuto společnost založil Leonard Chess, který jako první úspěšně nahrával blues a hudebníci, jako byli Muddy Waters nebo Howli´n Wolf.

U Leonarda Chesse nahrála svůj první hit All I Could Do Was Cry, který se ihned uchytil v žebříčcích s bluesovou a soulovou hudbou. V nahrávací společnosti spolupracovala jako vokalistka na skladbách i s Chuckem Berrym. Ze skladeb, které se objevily na debutové desce At Last!, se staly klasiky a ten samý rok vydala další desku s názvem The Second Time Around.

Během své kariéry natočila mnoho dalších úspěšných singlů včetně I´d Rather Go Blind, Something´s Got a Hold on Me nebo A Sunday Kind of Love, které dnes patří mezi tradiční skladby žánrů gospel, blues, soulu i jazzu. Ettu James však pronásledovala celý život závislost na drogách, která ji později způsobila lecjaké zdravotní potíže. Závislost na heroinu ji mnohokrát dostala na léčení. V pokročilém věku pak závislost pokračovala, brala léky na bolest.

„Život je těžký, někdy je život fajn,“ řekla v rozhovoru pro časopis Rolling Stone před několika lety. „Ale kdybych měla šanci odžít si svůj život znovu, vybrala bych si úplně stejnou cestu.“ V roce 2008 byl podle nahrávací společnosti natočen film Cadillac Records, kde Ettu a její část života ztvárnila Beyoncé. Do Rockové síně slávy byla Etta uvedena v roce 1994.

Zpěvačka byla v posledních letech několikrát hospitalizovaná. Nejprve její syn Donto, který spolu s druhým Ettiným synem Samettem hrál v matčině kapele, v lednu 2010 oznámil, že Etta trpí mozkovou chorobou. Na počátku roku 2011 lékaři zpěvačce diagnostikovali leukémii. S tou bojovala přesně rok a 20. ledna zemřela ve třiasedmdesáti letech. Za pět dní by jí bylo sedmdesát čtyři roků.